CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了突破性进展。而对于实体瘤，肿瘤微环境（TME）高度免疫抑制、肿瘤抗原表达的异质性及T细胞渗透能力受限，CAR-T在实体瘤治疗中结果不尽人意。

巨噬细胞（Macrophages，Mac）是一种广泛分布于全身组织的先天免疫细胞，属于单核吞噬系统。巨噬细胞具有三个基本的功能，即免疫调节、吞噬和抗原呈递。巨噬细胞能够吞噬和杀灭胞内寄生虫、细菌、肿瘤细胞以及自身衰老和异常的细胞，在机体的免疫防御、免疫自稳和免疫监视中发挥重要作用。具有吞噬肿瘤细胞、激活肿瘤微环境（TME）、招募 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞等能力。近年来，以 Carisma Therapeutics 为代表的公司开始探索嵌合抗原受体巨噬细胞细胞疗法（CAR-M）在实体瘤中的应用。

2025 年 2 月 7 日，Carisma Therapeutics 及宾夕法尼亚大学的研究人员合作，在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为：CAR-macrophage therapy for HER2-overexpressing advanced solid tumors: a phase 1 trial 的临床研究论文。首次在人体中进行的 CAR-M 细胞疗法临床试验展示了 CAR-M 在实体瘤治疗中的潜力。

Carisma Therapeutics基于巨噬细胞的两种不同治疗方法

Carisma Therapeutics的研发管线

Carisma Therapeutics研究团队开发了一种靶向 HER2 过表达的晚期实体瘤患者的 CAR-M 细胞疗法——CT-0508，该疗法旨在通过重编程巨噬细胞的功能，使其能够特异性识别并吞噬 HER2 过表达的肿瘤细胞，同时激活肿瘤微环境（TME）并诱导抗肿瘤免疫反应。

这也是一项首次在人体中进行的、多中心的、开放标签的一期临床试验，旨在评估 CT-0508 在 HER2 过表达的晚期实体瘤患者中的安全性、可行性和初步疗效。研究团队主要招募了晚期乳腺癌和胃食管癌患者（患者肿瘤细胞 HER2 过表达）。患者通过接受了 CT-0508 的静脉注射，分为多次给药组（组1）和单次给药组（组2），患者在治疗前未使用淋巴细胞清除化疗。

在安全性方面，在 14 名接受治疗的患者中，未观察到剂量限制性毒性（DLT）、严重细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征。最常见的治疗相关不良事件是 1 级和 2 级细胞因子释放综合征（CRS）。

在治疗效果方面，在 HER2 3+ 肿瘤患者中，44% 的患者在治疗后 8 周达到疾病稳定，而在 HER2 2+ 患者中未观察到显著疗效。通过连续活检相关分析，研究团队证实了 CT-0508 能够迁移到肿瘤微环境（TME）并重塑 TME，导致 CD8+ T 细胞扩增。

挑战与未来优化方向

为了进一步优化CAR-M疗法的疗效，未来还需要在以下几个方面进行深入研究：

-提高CAR-M的持久性：当前CT-0508在外周血液中的存留时间较短（约48小时），可能影响长期疗效。

-联合免疫治疗：部分患者在治疗后仍出现T细胞衰竭现象，因此可能需要与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联合应用。

-优化制造工艺：改进巨噬细胞的体外扩增及基因修饰方法，提高CAR-M的质量和功能。

-探索新靶点：针对HER2表达异质性，未来可能需要开发双靶点CAR-M或结合其他靶点以提高适应症范围。

CAR-M推动实体瘤免疫治疗新纪元，该研究首次在人类患者中验证了CAR-M疗法的安全性及可行性，并证明CT-0508能够靶向HER2阳性肿瘤，同时重塑肿瘤微环境以增强抗肿瘤免疫应答。尽管疗效仍需进一步优化，但CAR-M疗法有望成为实体瘤免疫治疗的新突破。